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作者：杜俊凤、任少达、迟玉敏、宋展、邸庆国、施健、吕静、买志涛、李敏、孙宝华、张欣、姜明明
摘要目的探讨慢性阻塞性肺疾病（chronicobstructivepulmonarydiseases，COPD）并发侵袭性肺曲霉菌病（invasivepulmonaryaspergillosis，IPA）的临床特征和危险因素。
方医院年12月至年12月收治的例COPD患者的病历资料，将其中65例并发IPA的患者纳入观察组，例未并发IPA的患者纳入对照组。分析两组患者的临床特征及COPD患者并发IPA的危险因素。
结果观察组年龄≥60岁、呼吸困难、咯血、抗菌药物使用时间≥14天、机械通气、机械通气时间≥7天、C反应蛋白水平≥50mg/L、球蛋白水平＜20g/L、动脉血氧分压＜60mmHg及COPD分级为极重度的患者比例均显著高于对照组（P＜0.05）。多因素Logistic回归分析显示，机械通气时间≥7天、COPD分级为极重度、抗菌药物使用时间≥14天是COPD并发IPA的主要危险因素（P＜0.05）。
结论IPA是COPD患者病情危重的一项相关因素，机械通气时间≥7天、COPD分级为极重度、抗菌药物使用时间≥14天是COPD并发IPA的主要危险因素。
关键词：慢性阻塞性肺疾病；侵袭性肺曲霉菌病；临床特征；危险因素
近年来，慢性阻塞性肺疾病（chronicobstructivepulmonarydiseases，COPD）并发侵袭性肺曲霉菌病（invasivepulmonaryaspergillosis，IPA）的病例不断增加，此病花费高，治疗难度大，病死率高[1]。多数中老年COPD患者长期应用激素及抗生素[2，3]，治疗时间长，为真菌感染的高危人群[4]。IPA感染常引起严重的COPD急性加重，出现进行性持续性的喘憋症状，抗炎、平喘及广谱抗生素的治疗效果欠佳，病情进展快，且早期诊断困难，病死率高，给患者带来沉重的负担。因此，了解COPD并发IPA的高危因素和临床特征，提高对此病的认识，早期诊断，早期治疗，对降低此病的发病率和病死率，提高治愈率尤为重要。本研究旨在探讨COPD并发IPA的临床特征和危险因素，为临床防治COPD并发IPA提供参考。
1、资料与方法
1.1、一般资料
自年12月至年12月，医院收治的COPD患者，纳入标准：①确诊为COPD[根据《慢性阻塞性肺疾病诊治指南（年修订版）》[5]，有慢性咳嗽、咳痰、进行性加重的呼吸困难等典型症状和体征，使用支气管扩张剂后第一秒用力呼气量（forcedexpiratoryvolumeinfirstsecond，FEV1）占用力肺活量（forcedvitalcapacity，FVC）百分比＜70%可诊断为COPD]；②年龄≥18岁；③同意参与本研究。排除标准：①精神疾病患者；②有心肌梗死等严重心血管疾病病史；③病重或病危，不能配合本研究者；④免疫功能缺陷。共纳入符合标准的COPD患者例，其中65例患者并发IPA（烟曲霉感染42例，黄曲霉菌感染18例，黑曲霉菌感染5例）纳入观察组，未并发IPA的例患者纳入对照组。医院伦理委员会批准，患者均签署知情同意书。
1.2、研究方法和指标
对于入院的COPD患者，参照《慢性阻塞性肺疾病诊治指南（年修订版）》[5]，督促患者戒烟，给予低流量吸氧，使用支气管扩张剂、抗胆碱能药（异丙托溴铵气雾剂）、激素等对症支持治疗，对于重度和极重度COPD患者，如低流量吸氧不能维持血氧饱和度＞90%，则给予机械通气。分析两组患者的主要临床特征，包括年龄、性别、有无呼吸困难、是否合并糖尿病、是否合并肝功能不全、有无咯血、激素使用时间、抗菌药物使用时间、是否机械通气、机械通气时间、C反应蛋白（Creactiveprotein，CRP）、清蛋白、球蛋白、白细胞计数、中性粒细胞绝对值、淋巴细胞绝对值、动脉血氧分压（arterialpartialpressureofoxygen，PaO2）、COPD分级等。分析两组患者上述临床特征差异，同时使用多因素Logistic回归分析COPD患者并发IPA的危险因素。
1.3、诊断标准
（1）严重程度分级[5]：①轻度：最大深吸气后最大呼气，FEV1占预计值百分比（FEV1%预计值）≥80%；②中度：FEV1%预计值为50%～79%；③重度：30%≤FEV1%预计值≤49%；④极重度：FEV1%预计值＜30%。
（2）IPA的诊断：微生物培养或组织病理学确诊为IPA：病理组织学或细胞学检查示侵袭性曲霉菌感染，同时伴有下述三项之一：①下呼吸道标本曲霉菌培养阳性；②血清曲霉菌抗原或抗体阳性；③标本直接镜检发现曲霉菌丝或分子免疫学阳性。
1.4、统计学方法
采用SPSS22.0软件完成数据统计分析。计数资料以%表示，比较采用χ2检验；采用多因素Logistic回归分析COPD患者并发IPA的危险因素。P＜0.05表示差异具有显著性。
2、结果
2.1、两组患者基线资料比较
观察组年龄≥60岁、呼吸困难及咯血的患者比例均显著高于对照组（P＜0.05）（表1）。
2.2、两组患者主要临床特征分析
观察组抗菌药物使用时间≥14天、机械通气、机械通气时间≥7天的患者比例均显著高于对照组（P＜0.05）（表2）。
2.3、两组患者相关指标分析
观察组CRP水平≥50mg/L、球蛋白水平＜20g/L、PaO2＜60mmHg的患者比例均显著高于对照组（P＜0.05）（表3）。
2.4、两组患者COPD严重程度分级比较
观察组COPD分级为极重度的患者比例显著高于对照组（P＜0.05）（表4）。
2.5、COPD患者并发IPA的危险因素分析
多因素Logistic回归分析显示，机械通气时间≥7天、COPD分级为极重度、抗菌药物使用时间≥14天是COPD并发IPA的主要危险因素（P＜0.05）（表5）。
3、讨论
COPD是IPA的高危因素[6]，并发IPA是导致COPD患者病情加重、预后不良的主要因素[1，7]。及早识别COPD并发IPA对临床治疗具有重要意义，目前已成为研究热点[8]。但由于COPD患者多为中老年人，基础疾病较多，病情较危重[9，10]，且多数COPD并发IPA的患者临床表现无特异性，因此，COPD并发IPA的早期诊断仍是困扰临床医师的主要问题。本研究结果显示：在COPD并发IPA的患者中，年龄≥60岁、呼吸困难、咯血、抗菌药物使用时间≥14天、机械通气、机械通气时间≥7天、CRP水平≥50mg/L、球蛋白水平＜20g/L、PaO2＜60mmHg、COPD分级为极重度的患者比例均显著高于未并发IPA的COPD患者。进一步多因素Logistic回归分析显示：机械通气时间≥7天、COPD分级为极重度、抗菌药物使用时间≥14天是COPD并发IPA的主要危险因素。丁宗励等[11]研究显示，长期使用抗菌药物、糖尿病、机械通气、血清清蛋白水平与IPA相关，糖尿病、清蛋白水平、长期使用抗菌药物是COPD并发IPA的危险因素。陆薇等[12]研究同样显示糖尿病、清蛋白水平、长期使用抗菌药物是COPD患者并发IPA的危险因素。上述2项研究与本研究存在异同，本研究结果显示：性别、肝功能不全、激素使用时间≥7天、白细胞计数≥10×/L、清蛋白水平＜30g/L、中性粒细胞绝对值≥7×/L、淋巴细胞绝对值≥4×/L等与IPA无明显相关，但均显示长期使用抗菌药物是COPD并发IPA的危险因素。卢冬梅等[13]研究则显示病情严重、基础情况差、使用激素和广谱抗菌药物是COPD患者并发IPA的危险因素。机械通气是COPD患者病情危重或急性加重的主要表现，此类患者常伴有呼吸衰竭、肺源性心脏病等[14-16]。COPD分级是以FEV1%预计值为评价指标的一种分级方法，可以较客观地反映COPD患者气道阻塞的严重程度[17，18]。本研究结果表明COPD分级为极重度是并发IPA的危险因素。COPD患者多为中老年人，免疫力低下，长期使用抗菌药物可破坏气道的微生态平衡，导致气道对真菌的防御能力减弱，从而增加IPA的发生风险[19]。因此对于稳定期的COPD患者，应慎用抗菌药物。Ozger等[20]研究显示使用激素是危重患者并发IPA的危险因素，与本研究结果不同，这可能与纳入研究的病例不同及抽样误差有关，也可能与本研究样本量不足有关，因此，尚需大样本的研究探讨COPD并发IPA的临床特征和危险因素，以期为临床早期诊断提供参考依据。
综上所述，IPA是COPD患者病情危重的一项相关因素，机械通气时间≥7天、COPD分级为极重度、抗菌药物使用时间≥14天是COPD并发IPA的主要危险因素。
基金项目：国家自然科学基金青年项目（）；沧州市科技计划项目（）
作者：杜俊凤，任少达，迟玉敏，宋展，邸庆国，施健，吕静，买志涛，李敏，孙宝华，张欣，姜明明（1．医院呼吸内科，河北沧州；2．医院呼吸科，山东聊城）通讯作者：杜俊凤E-mail：
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