翻译：代沐华校对：励佳妍审核：季春莲
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摘要
目的：评价口服庆大霉素选择性肠道去定植(SDD)对耐药碳青霉烯类肠杆菌科细菌(CRE)去定植的效果，并比较SDD和非SDD患者对庆大霉素的获得性耐药率。
设计：回顾性队列研究。
场所：韩医院。
方法：纳入年10月至年6月期间住院20岁以上的成人直肠CRE携带者为研究对象。排除随访期小于30天的患者。在CRE携带者中，SDD组患者口服硫酸庆大霉素(ShinPoongPharmaceutical,Seoul,SouthKorea)80mg、每日四次（QID），未接受SDD治疗的患者为非SDD组。比较两组CRE患者15天去定植率，并评估对庆大霉素获得性耐药情况。
结果：总共纳入73例直肠CRE携带者，11例患者因30天内随访失败被排除。62例患者中有20例口服庆大霉素。我们在两组之间没有发现人口统计学资料基线差异。SDD组15天内的去定植率高于非SDD组(70.0%vs23.8%;P=0.)。
SDD组的去定植时间显著缩短。我们发现两组患者对庆大霉素获得性耐药方面没有差异。口服庆大霉素SDD治疗未出现严重不良事件。
结论：口服庆大霉素对CRE定植患者的SDD治疗可能对肠道CRE的去定植、预防传播及防止继发CRE感染有效。
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介绍
碳青霉烯类抗生素作为治疗多重耐药菌株感染的常用药物而导致的耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌(CRE)感染率的不断上升，成为对公共健康最紧迫的威胁之一。全球最常见的CRE感染病原体是肺炎克雷伯菌。在大肠杆菌及阴沟肠杆菌中也出现越来越多的碳青霉烯耐药的情况。定植率因流行地区而异，并随时间而变化；据报道，有3%-7%的住院患者存在CRE定植。住院时间的延长会增加CRE暴露和定植的风险。其他危险因素包括长期入住护理机构或入住重症监护病房(ICU)，基础性疾病，以及有抗生素暴露史。CRE定植是CRE感染的重要危险因素，并可能导致较高的发病率和死亡率。
几项对CRE携带者进行的去定植研究取得了相互矛盾的结果。Machuca等人报道，选择性肠道去定植(SDD)治疗尤其是选用氨基糖苷类药物，如新霉素、链霉素、庆大霉素时可显著降低全因死亡率和CRE感染。相比之下，Lubbert等人发现SDD治疗尤其是庆大霉素和粘菌素对死亡率没有任何显著影响。有报告称去定植药物的继发耐药亦有所增加。预防和消除CRE定植可能是降低与这些感染相关的发病率和死亡率的有效方法。对CRE携带者进行去定植的尝试也可能有助于控制感染和预防感染播散。
在本研究中，我们评估了口服庆大霉素SDD治疗对CRE定植的影响，并比较了接受和不接受SDD治疗的CRE定植患者对庆大霉素获得性耐药的发生率。
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方法
研究设计及病例资料
这项回顾性队列研究在医院进行，这是一家拥有张床位和3个ICU的转诊中心。这项回顾性研究包括CRE定植患者和在微生物实验室数据库中有详细报告的患者。
我院对CRE的感染控制策略如下：1.高危患者(定义为过去3个月在急诊治疗或长期入住护理机构)在入院后48小时内进行2次CRE监测培养；2.所有入住ICU的患者在入院时均进行CRE监测培养，且每周重复一次；3.将CRE定植的患者进行严格的队列管理；4.对与新诊断的CRE携带者共处一室的患者进行CRE监测；5.对隔离的CRE携带者和接触CRE携带者的患者实施接触隔离的预防措施；6.在每次入院时对所有存在CRE定植史的患者进行随访筛查。
本研究病例为年龄≥20岁的CRE定植患者。纳入年10月至年6月期间确诊的CRE定植患者，所有患者随访至少30天。随访少于30天者予以排除。我们对入组患者尽可能进行跟踪，直到确认CRE定植。将接受庆大霉素SDD治疗的CRE定植患者设为SDD组，未接受庆大霉素SDD治疗的患者设为非SDD组。根据以往的研究，SDD组患者口服80mg硫酸庆大霉素溶液(8mg/mL)(ShinPoongPharmaceutical,Seoul,South)，每日四次，治疗时间为10~16天，此后每3-7天进行一次直肠拭子培养。
本院建议对CRE定植患者采用SDD治疗，以达到根除CRE的目的。然而，是否实施SDD治疗由患者的主治医生决定。
本医院伦理委员会批准(IRBNo-10-)。由于本研究具有回顾性性质，无需患者知情同意。
研究变量和定义
从患者的电子病历和微生物实验室数据库中提取临床数据。收集以下信息:年龄，性别，基础疾病，入院原因，CRE菌株对庆大霉素的敏感性，在接受SDD治疗的同时使用全身抗生素治疗情况，先前的抗生素治疗，庆大霉素获得性耐药的出现，当CRE定植时患者的医疗场所(普通病房或ICU)，住院前所在场所(疗养院、医院或急诊医院)。CRE定义为对厄他培南、亚胺培南、美罗培南或多利培南中敏或耐药的肠杆菌科细菌，与碳青霉烯酶产量无关。CRE定植定义为直肠或粪便培养中存在CRE。CRE消化道去定植的定义为在3-7天内至少连续3次直肠或直肠粪便培养为阴性。当连续的直肠或粪便培养被确认为阴性时，第一次培养阴性的日期被定义为去定植日期。15天去定植定义为在确诊CRE定植或开始SDD治疗的15天内去定植。SDD组第1天为SDD治疗开始的日期，非SDD组第1天为首次检测到定植的日期。
微生物学和抗菌药物敏感性
取患者直肠拭子或粪便标本进行培养。利用VITEK2自动系统对菌落分离株进行鉴定。根据临床实验室标准委员会的指南，在VITEK2系统中采用革兰氏阴性标识卡进行药敏试验，对所有CRE分离株进行改良的霍奇试验。采用聚合酶链反应对改良Hodge试验中的阳性菌株进行确诊试验。
统计分析
正态分布的连续变量采用平均值±标准差表示，并使用T检验进行比较。非正态分布的连续变量采用四分位数范围(IQRs)的中位数表示，并使Mann-WhitneyU检验进行比较。分类变量以百分比形式表示，并根据需要使用χ2检验或Fisher精确检验进行比较。采用多因素分析确定CRE去定植的独立因素。单因素分析中P值0.05的变量被纳入多因素分析。用95%置信区间(CI)计算比值比(ORs)。CRE持续定植时间的计算为CRE新发现定植日至CRE去定植的时间，采用Kaplan-Meier法绘制曲线。各组间的CRE去定植比较使用log-rank检验。所有报道的P值均为2尾型，P＜0.05为具有统计学意义，所有的统计分析使用SPSS26.0版本(IBM,Armonk,NY)进行。
结果
人口学特征
在9个月的时间里，73例患者被确诊为CRE定植患者;22例患者接受了SDD治疗，51例患者未接受。其中，有11例患者在30天内随访失败，排除在本研究之外。总的来说，SDD组有20名患者口服庆大霉素80mg/QID，非SDD组有42名患者符合纳入研究的条件。患者的基线特征见Table1。
SDD组患者平均年龄为76.4±8.50岁，非SDD组患者平均年龄为69.12±13.73岁(P=.)。SDD组男性13人(65.0%)，非SDD组男性27人(46.3%)(P=.)。另外，25名患者(40.3%)来自护理院。62例患者中，25例(40.3%)患者长期卧床。最常见的基础疾病是神经系统疾病(Table1)。我们发现两组间在基础疾病、入组前的抗生素治疗或研究期间同期的全身抗生素治疗方面没有显著差异(Table1)。最常同时使用的抗生素是碳青霉烯类(SDD组与非SDD组比较70.0%vs76.2%;P=.)。SDD组1例和非SDD组7例患者使用了粘菌素;差异无统计学意义(P=.)。非SDD组6例患者接受替加环素治疗；而SDD组的患者则没有。
CRE直肠定植中最常见的分离菌株是肺炎克雷伯菌（75.8%）（SDD组与非SDD组比值为85.0%vs71.4%;P=.)。我们发现两组间产碳青霉烯酶的肠杆菌科分离株没有显著差异(SDD组与非SDD组的比值为50.0%vs35.7%;P=.)。然而，SDD组的定植菌株对庆大霉素敏感性高于非SDD组(85.0%vs57.1%;P=.)。
口服庆大霉素SDD治疗的效果
SDD组患者口服庆大霉素的中位时间为14天(IQR,12-15天)。SDD组从确定CRE定植到庆大霉素给药的中位时间为3天(IQR,2.25-4)。15天去定植和去定植化总持续时间见Table2。
62例患者中，24例(38.7%)患者15天内去定植(Table2)。SDD组20例患者中14例(70.0%)、非SDD组42例患者中10例(23.8%)15天内去定植(OR,7.;95%CI,2.~24.;P=0.01)。在多因素分析中，SDD治疗与15天去定植显著相关(校正OR,30.;95%CI,3.--.47;P=.)。所有患者的中位随访时间为36天(IQR,30-62)。SDD组随访时间长于非SDD组，但差异无统计学意义(Table2)。SDD组的去定植时间短于非SDD组(7天vs19天;P=0.01)。根据口服庆大霉素的SDD治疗，CRE持续定植的Kaplan-Meier曲线如Figure1所示。SDD组的去定植率往往高于非SDD组(P=.05)(Figure1)。此外,62例患者中55例随访时间45d。在SDD治疗结束后30天，SDD组CRE去定植率显著高于对照组(80%vs48.6%;P=.)。但随访时间90天的47例患者中，两组CRE去定植率无显著差异(94.1%vs76.%;P=.)。
5例患者(8.1%)发生了CRE感染，其中SDD组1例，非SDD组4例(5.0%vs9.5%;P=1.)。1例患者出现了CRE感染相关的死亡。庆大霉素获得性耐药的情况见Table2。庆大霉素的耐药率为33.9%(21/62)。获得性庆大霉素耐药率为11.3%(7/41)。在随访期间，我们发现两组间获得性庆大霉素耐药率没有显著差异(SDD组为17.6%，非SDD组为16.7%;P=.)。SDD组无恶心、呕吐、腹泻、血检结果异常等不良事件发生。
根据CRE是否在15天内去定植，我们比较了人口学资料和SDD治疗(Table3)。
定植失败患者更常见于从护理院入院的患者(Table3)。口服庆大霉素SDD治疗的患者更容易去定植(Table3)。通过多变量分析，我们分析了SDD治疗和护理院的入院情况，SDD治疗是与15天去定植相关的独立因素(58.3%vs15.8%;调整OR,30.;95%CI,3.-.47;P=.)，而从护理院入院则是CRE持续定植的独立危险因素(Table3)。
讨论
肠道CRE定植是CRE传播的主要来源，它与继发CRE感染的巨大风险相关。在本研究中，接受口服庆大霉素SDD治疗的患者根除率为70.0%，而未接受治疗的患者根除率为23.8%。此外，SDD组的去定植时间比非SDD组短。尽管纳入该研究的患者数量不多，但我们的研究结论与以往研究的结论相似。有几项研究结果提示，口服非吸收性抗生素的去定植化治疗可有效根除CRE的肠道携带，并降低后续CRE感染的死亡率。
考虑到CRE对抗生素的敏感性和药物不良反应，选择非吸收性抗生素进行SDD治疗。在几项口服庆大霉素研究中证明，低血清水平的庆大霉素口服SDD疗法即可对CRE进行有效肠道去定植。由于口服庆大霉素的全身吸收差，我们认为其全身作用较小。因此，口服庆大霉素用于CRE的肠道去定植几乎没有禁忌。因此，口服庆大霉素治疗可能是理想的治疗方法，因为在体外试验中，庆大霉素对敏感的CRE菌株具有快速的杀菌活性，且口服庆大霉素几乎没有全身活性和毒性，而且它对肠道菌群，特别是厌氧菌的活性很低。在本研究中，口服庆大霉素治疗过程中无急性肾损伤或恶心呕吐等不良事件发生。
值得注意的是，CRE流行传播的主要来源是肠道定植。CRE感染患者大多在发生CRE感染前就已定植，经培养筛查发现定植患者后续CRE感染发生率总的来说是9%，但ICU患者中为27%。
使用口服庆大霉素进行SDD治疗的问题之一是获得性庆大霉素耐药。几项研究表明口服庆大霉素治疗后对庆大霉素耐药性增加。而在我们的研究中，SDD组的获得性庆大霉素耐药率为23.1%，非SDD组为26.1%，两组患者无显著差异，且获得性庆大霉素耐药情况对15天去定植无显著影响。
此外，SDD治疗对早期去定植或15天去定植均有显著效果。然而，在整个随访期间，我们没有发现两组间的去定植有显著差异。这可能是由于CRE自动去定植的发生有关，其他研究也证明了这一点。65%CRE患者自动去定植发生在6个月后，74%的患者在1年内发生。随着SDD疗法的实施，CRE的早期去定植可防止CRE传播，可使患者及时解除隔离和接触预防措施，医院出院。在CRE定植患者中，早期CRE去定植可预防CRE感染。
本研究中存在以下几个缺陷。首先这是一个单中心的回顾性分析研究。尽管我们尽了最大的努力来减少选择偏倚，但可能还是会影响CRE定植或去定植。比如，神经系统疾病、卧床状态、住院时间三者之间存在密切的关系，这些因素可能影响预后。此外，由主治医生为每个病人决定是否执行SDD治疗，这可能会导致选择偏差。在SDD组中，CRE检测后SDD治疗开始有延迟(中位：3天)，这可能导致了结果的一些偏倚。其次，我们使用直肠拭子或粪便培养作为去定植的标准，有可能高估了CRE的去定植率，因为与聚合酶链反应相比，该培养方法的敏感性较低。最后，SDD组患者数量较少，可能影响了对SDD治疗有效性的评价。由于这些原因，需要对更大的人群进行进一步的前瞻性分析，以确定使用庆大霉素进行SDD治疗的有效性。
综上所述，口服庆大霉素的SDD治疗是安全且可能有效的。早期去定植可能对CRE定植的住院患者有用，可缩短隔离时间，医院的床位占用。此外，口服庆大霉素的SDD治疗是一种治疗选择，可以作为一种补充方法，以减少难以治疗的CRE严重感染的风险。
译者简介：代沐华，主治医师，2年至今工医院重症医学科。
同德重症
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