T细胞淋巴瘤一直是病理医生的诊断难点，今天这篇文章可能有助于梳理诊断思路。
T细胞淋巴瘤是源于成熟T细胞的异质性肿瘤，尽管不常见，但一旦遇到诊断常常具有挑战性。本文主要是基于免疫组织化学，推荐一个结内T细胞淋巴瘤的可行性诊断思路。这些肿瘤主要分为两大类：A组大多数肿瘤细胞表达CD30，B组则是不表达或仅少许瘤细胞表达CD30。A组主要包括ALK+间变大细胞淋巴瘤（ALCL）、ALK阴性ALCL、伴有CD30+大细胞转化的蕈样霉菌病、成人T细胞白血病/淋巴瘤、结外T细胞淋巴瘤累及淋巴结（通常局部）以及外周T细胞淋巴瘤，非特指型（PTCL-NOS）。B组肿瘤根据是否表达滤泡辅助T细胞（TFH）标记分为两组：至少表达2种TFH标记物的肿瘤如血管免疫母T细胞淋巴瘤（AITL）、具有TFH表型的结内PTCL和滤泡性T细胞淋巴瘤；≤1种TFH标记物表达的肿瘤可根据CD8和细胞毒性标记的表达进一步划分，包括PTCL-NOS和原发性EBV阳性结内NK/T细胞淋巴瘤、伴有细胞毒免疫表型的PTCL-NOS和γ/δT细胞淋巴瘤等一些少见亚型。根据这种分类方法，病理学家可对日常工作中遇到的大部分T细胞淋巴瘤准确诊断和分型。
前言
T细胞淋巴瘤是一组起源于成熟T细胞的异质性淋巴瘤，临床上常常具有侵袭性，约占所有非霍奇金淋巴瘤的10%-15%。世界卫生组织（WHO）淋巴组织肿瘤分类中强调推荐形态学、免疫表型、遗传学特征及临床特点等多种参数相结合进行诊断。最新版WHO分类也进一步优化了诊断标准，以便于提高病理学家对T-NHL的诊断能力，然而，这些肿瘤在诊断上仍然具有挑战性。同一类型在组织病理学及免疫表型上具有异质性，而不同类型之间形态学及免疫表型又相互重叠，特别是早期病变中表现尤为明显。PTCL-NOS是最常见的T-NHL之一，来源于T细胞，但缺乏其他T-NHL特殊类型的特异性诊断标志，因此能做出准确诊断的几率反而更低。解剖学部位是诊断一些T细胞淋巴瘤的重要标准，但仅仅是特征之一，不是恒定的特征，特别是播散或复发的病例，单靠部位识别特定类型就更加困难。另外由于T-NHL的患病率较低，病理学家缺乏相关经验，诊断信心就更为不足。
本文提出了一种基于免疫组织化学的诊断实用方法，有助于结内T-NHL的诊断分类，并讨论了这些肿瘤诊断时会遇到的一些挑战。旨在对T-NHL的诊断进行评论式回顾，而不讨论这些肿瘤的临床病理特征和分子特点。
T细胞淋巴瘤的诊断
结内T-NHL的诊断通常是建立在形态学基础上，常表现为异常的免疫表型和/或克隆性T细胞受体（TCR）基因重排。支持结内T-NHL的形态学特征包括淋巴结结构消失和细胞异型性，瘤细胞体积中等到大，核不规则。多数T-NHL伴有炎症背景，可见多少不等的小淋巴细胞、组织细胞、浆细胞和嗜酸性粒细胞混杂。流式细胞学对检测异常T细胞免疫表型特别有帮助，如CD5、CD7、CD3等表面抗原常常丢失或表达下降；还可通过流式细胞学检测T细胞和NK细胞的克隆性，TCR-Vβ家族亚型表达的评估可检测单克隆T细胞并对其定量，T-NHL常常是表达相同Vβ家族亚型的T细胞大量扩增。但流式细胞免疫分型有一定的局限性，TCR-Vβ的表达分析复杂，且仅覆盖了65%的TCR-Vβ细胞群。免疫组化可也检测异常表型，有助于识别淋巴结局灶受累，但通常不能定量，敏感度也较低。
TCR基因构型的评估对判断T细胞克隆性非常有用，在日常实践中，通常用聚合酶链反应（PCR）的方法分析TRG和/或TRB基因。明显单克隆基因重排可有助于区分反应性病变和淋巴瘤，因为大部分淋巴瘤是单克隆性，而良性病变中则不常见，但该检测并不绝对，因为反应性病变中，PCR也可发现单克隆或寡克隆的T细胞群。最近第三互补决定区（CDR3s）的高通量TCR测序可以全面和定量分析一个样本中不同T细胞的克隆及每个克隆的相对频率，还可明确CDR3区域每个克隆确切的核苷酸序列。与传统PCR相比，该方法对微小残留病、治疗的反应检测更为灵敏，也有助于T-NHL的诊断。
细胞遗传学或分子诊断方法也可能有助于特殊类型的T-NHL的诊断。例如，染色体2p23/ALK重排支持ALK+间变性大细胞淋巴瘤，而一些T细胞淋巴瘤携带特异性基因突变可以帮助诊断和分类，如血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤中的RHOA-G17V基因（见表1）。然而，单独的细胞遗传学分析和分子遗传学分析对于淋巴瘤的诊断作用并不大，因为没有淋巴结病变的正常人群也可以出现基因突变和染色体易位，因此需要整合分子和细胞遗传学、临床信息、组织学及免疫表型综合分析。
许多皮质旁和/或滤泡间增生模式的反应性病变淋巴结，形态学上可能类似T细胞淋巴瘤，包括病毒诱发的淋巴结病，抗惊厥治疗（最常见的是苯妥英）、抗生素及抗病毒治疗的药物反应和疫苗诱导的反应以及其他非特异性因素引起的淋巴结肿大。这些疾病结合形态学及临床表现有助于诊断。
急性EB病毒（EBV）感染相关的副皮质区免疫母细胞反应，也被称为传染性单核细胞增多症（IM），是最常见的类似淋巴瘤的一种病变。淋巴结的副皮质区扩大，主要是大量的T细胞和数量不等的B或T免疫母细胞，这些改变需要与T/B细胞淋巴瘤相鉴别。支持传染性单核细胞增多症的特征包括混合性多形细胞浸润、淋巴结结构不完全消失、地图状坏死以及年轻人出现发热、咽炎和脾大等临床表现。需要警惕的是IM、药物反应和其他良性的副皮质区免疫母细胞增生时，基于PCR的T细胞克隆性检测可能会产生误导。因为一些IM和药物反应的病例中可以检测到寡克隆甚至单克隆TCR重排。
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